Năm 1514, ngày 9 tháng 1, Vương hậu Anne qua đời, Claude trở thành Nữ Công tước mới của Bretagne. Sang ngày 18 tháng 5 năm ấy, Claude cưới Francis tại Saint-Germain-en-Laye. Với sự liên hôn này, Bretagne được đảm bảo thuộc quyền lực ảnh hưởng của Pháp, nếu vị Vương hậu mới là Công chúa Mary Tudor của Anh không sinh ra người thừa kế nào. Ngày 1 tháng 1 năm 1515, Vua Louis XII băng hà mà không có người thừa kế. Francis trở thành Quốc vương, còn Claude trở thành Vương hậu. Đây là lần thứ 3 mà Nữ Công tước xứ Bretagne trở thành Vương hậu nước Pháp, trước đó 2 lần đều là mẹ của bà, Anne.

Trở thành Vương hậu khi chỉ mới 14 tuổi, Claude chịu sự giáo dục của mẹ chồng, Louise xứ Savoy cùng chị chồng là Marguerite xứ Angouleme. Dù là Nữ Công tước của Bretagne, Claude chưa bao giờ thực sự cai trị Bretagne, và bà ủy quyền cai trị ấy cho chồng mình. Trái với em gái Renée, Claude chưa hề tỏ ra thích thú việc thừa kế di sản là Công quốc Bretagne từ mẹ mình, bà cũng không đam mê gây ảnh hưởng chính trị, mà chỉ chuyên tâm vào học vấn tôn giáo và các quy tắc xã giao[2].

Dưới thời kỳ làm Vương hậu, Claude thu dưỡng rất nhiều thiếu nữ quý tộc Châu Âu thụ hưởng sự bảo hộ của mình, và một số trong ấy đều trở thành các nhân vật nổi tiếng. Sau khi Francis trở thành Quốc vương, Anne Boleyn từ nước Anh qua Pháp đã gia nhập đoàn tùy tùng của Claude, trở thành một trong các Thị tùng của Vương hậu và thường giúp Vương hậu phiên dịch mỗi khi có sứ giả của nước Anh đến trình diện bà. Diane de Poitiers, một Thị tùng khác trong hàng ngũ Thị nữ của Claude, về sau trở thành một nhân vật nổi tiếng của triều đình Pháp, khi trở thành tình nhân của con trai bà, Vua Henry II.

Về vấn đề tình nhân, Vua Francis cũng có rất nhiều người phụ nữ ngoài hôn thú, song của nhà vua lẫn các tình nhân luôn thận trọng và tỏ vẻ kính phục trước Claude. Việc bà liên tiếp sinh hạ (trung bình mỗi năm 1 lần) đã khiến vóc dáng của bà bị tàn phá dữ dội. Khi chỉ hơn 20 tuổi, bà đã bị thừa cân hậu sinh sản, chứng lác mắt xuất hiện, thể trạng của bà cũng có dấu hiệu vẹo cột sống. Hình dáng xấu xí của bà thường xuyên bị đem chế giễu trong triều, dĩ nhiên là cực kỳ kín kẽ. Mẹ chồng bà, Phu nhân Louise, cũng tỏ ra khá xem thường người con dâu và hay lợi dụng sự nhẫn nhịn cùng lòng thương người của Claude mà hành hạ[3].